برای سنتز آزمایشگاهی یک مولکول آلی از مواد اولیه ساده تر، دلایل بسیاری وجود دارد. در صنعت داروسازی به امید کشف داروی مفید دیگری مولکول های جدید آلی طراحی و سنتز می شود.

در صنایع شیمیایی تلاش برای دستیابی به روش های جدید و کارآمد برای سنتز ترکیبات شناخته شده انجام می گیرد. در آزمایشگاه های دانشگاهی و مراکز تحقیقاتی گاهی اوقات سنتز ترکیبات پیچیده صرفا به خاطر چالش فکری و کسب مهارت در برخورد با یک موضوع دشوار انجام می شود. روش سنتزی موفقیت آمیز کاری بسیار خلاقانه بشمار می رود که اغلب با کلمات والایی توصیف می شود.

در این پژوهش نیز یک روش برای سنتز مولکول های جدید آلی مورد بررسی قرار گرفته است.

 فصل اول

آمین های آلیفاتیک، آزیریدین ها،ساختار و واکنش های کتوآزیریدین ها

 -1- آمین های آلیفاتیک

1-1-1- خواص آمین های آلیفاتیک

تعدادی از آمین های آلیفاتیک مانند 1 و 4- دی آمینوبوتان و 1و 5- دی آمینو پنتان سمی هستند و از فاسد شدن گوشت و ماهی ایجاد می شوند. برخی دیگر مانند 2- متیل آزیدیدین سرطانزا تشخیص داده شده اند و مسکالین[1] نوعی از مواد مخدر و توهم زاست.

با وجود این بسیاری از آمین ها و مشتقات آن ها دارای اثرات زیستی می باشند. از آن جمله پیرازین (ضد انگل) هیستامین (تنگ کننده رگ ها) و نواکائین (بیهوش کننده) را می توان نام برد طرح (1-1) [1].

طرح (1- 1): ساختمان یک نوع آمین (Mescalin)

1-1-2- خواص فیزیکی و خصلت اسیدی و بازی آمین های آلیفاتیک

1-1-3- یک روش تهیه برای آمین های آلیفاتیک

1-1-3-1- تبدیل آلدیمین ها یا کت آمین ها به آمین های مناسب

در این روش این امکان وجود دارد که از الدیمین ها یا کت آمین ها در دمای بالا و بدون وجود رطوبت به آمین های مناسب برای واکنش (حاوی هیدروژن قابل جدا شدن) دسترسی پیدا کرد طرح (1-2 ) [2].

طرح (1-2): تبدیل آلدیمین ها یا کت آمین ها به آمین های مناسب

1-1-3-2- واکنش های شیمیایی آمین های آلیفاتیک

1-1-3-3- نحوه ی تشکیل آلدیمین وکت ایمین از ایزوفورن دی آمین

 1-2- ساختار آزیریدین ها

یک ترکیب شیمیایی است که شکل ظاهری این ترکیب مایع روغنی بی رنگ است. آزیریدین ها اولین بار توسط گابریل در سال 1888 سنتز شدند طرحهای (1-4) ، (1-5) ، (1-6) ،(1-7) و (1-8) [5].

طرح (1-4): ساختار آزیریدین

   (3) (2)

Mitomycin A : R₁= oMe, R₂ = Me , R₃ = H

Mitomycin B : R₁ = oMe , R₂ = He R₃ = Me

Mitomycin A : R₁ = NH₂, R₂ = Me , R₃ = H

Porfiromycin = R₁ = NH₂ , R₂ = Me , R₃ = Me

طرح (1-5): ساختار آزیریدین های طبیعی بیولوژیک فعا

طرح (1-6): آزینومیسین های بیولوژیکی فعال

طرح (1-7): آزیریدین های سنتزی بیولوژیکی فعال

طرح (1-8): ساختار بلوری مشتقی از آزیریدین

1-2-1- خصوصیات آزیریدین ها

نام آیوپاک آن: aziridine

چگالی: 10 و 832 کیلوگرم بر مترمکعب

نقطه جوش: C˚56

نقطه ذوب: C˚ 9/77-

نام های دیگر: Azacylopropane

Ethylene inine

شناساگر

CAS                     4-56-151

کم اسپایدر                8682

شماره E₁NECS       9-793-205

KeGG                   11687C

ChEBI                  30969: CHEBI

ChEMBL              540990 CHEMBL

Jmb-3Dimages     Image 1

خصوصیات:

فرمول مولکولی: N₅H₂C

جرم مولکولی:07، 43 ^1-Mol

شکل ظاهری[1] Cleat Coloress Oily liquid

چگالی 8321/8 [2] C˚20 g/Ml

دمای ذوب 2/108- ، K3/195، C˚9/77 –

دمای جوش F˚ 133، ˚K329 ، ˚C56

محلول در آب Miscble aH Proportion

خطرات:

دمای اشتعال ˚C 11-

ترکیبات مرتبط:

1-مرتبط با Heterocycles

2-بوربیران

3-اتیل اکساید

4-تیرن

]تمام داده ها مربوط به شرایط استاندارد در ˚C25 و Kpa100 است.[

1-3- سنتز آزیریدین ها

1-3-1- سنتز آزیریدین از یک آلکیل آمین با وینیل سلنونز [3]

یک آلکیل آمین (5) با وینیل سلنونز(6) در حضور تولوئن یا آب واکنش می دهد و ترکیب آزیریدین (7) را تولید می کند طرح (1-5) [6].

= Alkyl , Cyclo                       =H , Cyclo

 (1-9): سنتز آزیریدین از یک آلکیل آمین با وینیل سلنونز

1-3-2- لیتیم دار کردن آزیریدین

1- متیل آزیریدین بوران[4] با S-Buli واکنش داده و آزیریدین را لیتیم دار کرده و باعث تولید ترکیب (8) شده است طرح (1-10)[7].

طرح (1-10): لیتم دار کردن آزیریدین

1-3-3- سنتز سیس آزیریدین آریل کربوکسیلات

در این واکنش یک آلدهید با یک آمین آروماتیک با اتیل دیازواکتت (Etyl diazoactate) در 2 مول [Bmim] PF , Bi (OTF) در دمای اتاق به مدت 2 تا 5/3 ساعت منجر به

برای سنتز آزمایشگاهی یک مولکول آلی از مواد اولیه ساده تر، دلایل بسیاری وجود دارد. در صنعت داروسازی به امید کشف داروی مفید دیگری مولکول های جدید آلی طراحی و سنتز می شود.

در صنایع شیمیایی تلاش برای دستیابی به روش های جدید و کارآمد برای سنتز ترکیبات شناخته شده انجام می گیرد. در آزمایشگاه های دانشگاهی و مراکز تحقیقاتی گاهی اوقات سنتز ترکیبات پیچیده صرفا به خاطر چالش فکری و کسب مهارت در برخورد با یک موضوع دشوار انجام می شود. روش سنتزی موفقیت آمیز کاری بسیار خلاقانه بشمار می رود که اغلب با کلمات والایی توصیف می شود.

در این پژوهش نیز یک روش برای سنتز مولکول های جدید آلی مورد بررسی قرار گرفته است.

 فصل اول

آمین های آلیفاتیک، آزیریدین ها،ساختار و واکنش های کتوآزیریدین ها

 -1- آمین های آلیفاتیک

1-1-1- خواص آمین های آلیفاتیک

تعدادی از آمین های آلیفاتیک مانند 1 و 4- دی آمینوبوتان و 1و 5- دی آمینو پنتان سمی هستند و از فاسد شدن گوشت و ماهی ایجاد می شوند. برخی دیگر مانند 2- متیل آزیدیدین سرطانزا تشخیص داده شده اند و مسکالین[1] نوعی از مواد مخدر و توهم زاست.

با وجود این بسیاری از آمین ها و مشتقات آن ها دارای اثرات زیستی می باشند. از آن جمله پیرازین (ضد انگل) هیستامین (تنگ کننده رگ ها) و نواکائین (بیهوش کننده) را می توان نام برد طرح (1-1) [1].

طرح (1- 1): ساختمان یک نوع آمین (Mescalin)

1-1-2- خواص فیزیکی و خصلت اسیدی و بازی آمین های آلیفاتیک

1-1-3- یک روش تهیه برای آمین های آلیفاتیک

1-1-3-1- تبدیل آلدیمین ها یا کت آمین ها به آمین های مناسب

در این روش این امکان وجود دارد که از الدیمین ها یا کت آمین ها در دمای بالا و بدون وجود رطوبت به آمین های مناسب برای واکنش (حاوی هیدروژن قابل جدا شدن) دسترسی پیدا کرد طرح (1-2 ) [2].

طرح (1-2): تبدیل آلدیمین ها یا کت آمین ها به آمین های مناسب

1-1-3-2- واکنش های شیمیایی آمین های آلیفاتیک

1-1-3-3- نحوه ی تشکیل آلدیمین وکت ایمین از ایزوفورن دی آمین

 1-2- ساختار آزیریدین ها

یک ترکیب شیمیایی است که شکل ظاهری این ترکیب مایع روغنی بی رنگ است. آزیریدین ها اولین بار توسط گابریل در سال 1888 سنتز شدند طرحهای (1-4) ، (1-5) ، (1-6) ،(1-7) و (1-8) [5].

طرح (1-4): ساختار آزیریدین

   (3) (2)

Mitomycin A : R₁= oMe, R₂ = Me , R₃ = H

Mitomycin B : R₁ = oMe , R₂ = He R₃ = Me

Mitomycin A : R₁ = NH₂, R₂ = Me , R₃ = H

Porfiromycin = R₁ = NH₂ , R₂ = Me , R₃ = Me

طرح (1-5): ساختار آزیریدین های طبیعی بیولوژیک فعا

طرح (1-6): آزینومیسین های بیولوژیکی فعال

طرح (1-7): آزیریدین های سنتزی بیولوژیکی فعال

طرح (1-8): ساختار بلوری مشتقی از آزیریدین

1-2-1- خصوصیات آزیریدین ها

نام آیوپاک آن: aziridine

چگالی: 10 و 832 کیلوگرم بر مترمکعب

نقطه جوش: C˚56

نقطه ذوب: C˚ 9/77-

نام های دیگر: Azacylopropane

Ethylene inine

شناساگر

CAS                     4-56-151

کم اسپایدر                8682

شماره E₁NECS       9-793-205

KeGG                   11687C

ChEBI                  30969: CHEBI

ChEMBL              540990 CHEMBL

Jmb-3Dimages     Image 1

خصوصیات:

فرمول مولکولی: N₅H₂C

جرم مولکولی:07، 43 ^1-Mol

شکل ظاهری[1] Cleat Coloress Oily liquid

چگالی 8321/8 [2] C˚20 g/Ml

دمای ذوب 2/108- ، K3/195، C˚9/77 –

دمای جوش F˚ 133، ˚K329 ، ˚C56

محلول در آب Miscble aH Proportion

خطرات:

دمای اشتعال ˚C 11-

ترکیبات مرتبط:

1-مرتبط با Heterocycles

2-بوربیران

3-اتیل اکساید

4-تیرن

]تمام داده ها مربوط به شرایط استاندارد در ˚C25 و Kpa100 است.[

1-3- سنتز آزیریدین ها

1-3-1- سنتز آزیریدین از یک آلکیل آمین با وینیل سلنونز [3]

یک آلکیل آمین (5) با وینیل سلنونز(6) در حضور تولوئن یا آب واکنش می دهد و ترکیب آزیریدین (7) را تولید می کند طرح (1-5) [6].

= Alkyl , Cyclo                       =H , Cyclo

 (1-9): سنتز آزیریدین از یک آلکیل آمین با وینیل سلنونز

1-3-2- لیتیم دار کردن آزیریدین

1- متیل آزیریدین بوران[4] با S-Buli واکنش داده و آزیریدین را لیتیم دار کرده و باعث تولید ترکیب (8) شده است طرح (1-10)[7].

طرح (1-10): لیتم دار کردن آزیریدین

1-3-3- سنتز سیس آزیریدین آریل کربوکسیلات

در این واکنش یک آلدهید با یک آمین آروماتیک با اتیل دیازواکتت (Etyl diazoactate) در 2 مول [Bmim] PF , Bi (OTF) در دمای اتاق به مدت 2 تا 5/3 ساعت منجر به تشکیل ترکیب سیس آریل کربوکسیلات آزیریدین با بازده بالا می شود طرح (1-11) و (1-12) [6].

طرح (1-11): سنتز سیس آریل آزیریدین کربوکسیلات

طرح (1-12): مکانیسم سنتز سیس آریل آزیریدین کربوکسیلات

-3-4- سنتز 3- آلکیل ,–N– P– توسیل – آزیریدین -2- کتون

در این واکنش – استر غیر اشباع (9) با NP- توسیل آزیریدین در مجاورت Cuotf و C₆H₆ و CH₃CN در دمای صفر درجه سانتی گراد به مدت یازده ساعت منجر به تولید ترکیب (10) شده است طرح (1-13) [9].

0C

طرح (1-13): سنتز آنتی 3- آلکیل–N–P– توسیل –آزیریدین -2- کتون

1-3-5- سنتز 3- آریل,N–P– توسیل – آزیریدین – 2- کتون

یک کتون با NP– توسیل آزیریدین در شرایط دمای صفر درجه ی سانتی گراد به مدت یازده ساعت در مجاورت Cuotf و C₆H₆ و CH₃CN منجر به تولید ترکیب(11) شده است طرح (1-14) [10].

0C

طرح (1-14): سنتز 3-آریل –N- P– توسیل –آزیریدین – 2- کربوکسیلات

1-3-6- سنتز آزیریدین از یک آلکن

طرح (1-15): سنتز یک آزیریدین از یک آلکن

1-4- کاربردهای آزیریدین ها

1-4-1- آزیریدین ها در دفع حشرات:

کاربرد برخی اشعه ها و مواد برای سترون کردن حشرات یا مبارزه اتوسید[5] می باشد. منظور از سترون کردن این است که حشرات را با اشعه ایکس عقیم می کنند و در موقع جفت گیری، لارو یا کرم بوجود نمی آید. آزیریدین این عمل را در طبیعت بدون استفاده از اشعه ایکس انجام می دهد. در سال 1963 این شیوه مبارزه باعث نابودی کامل مگس خربزه در یکی از جزایر اقیانوس کبیر شد[6].

تثبیت دی اکسید کربن روی یک ترکیب آلی فرایندی مهم برای استفاده موثر از منابع کربنی و رفع مشکلات زیست محیطی است. دی اکسید کربن می تواند به راحتی وارد حلقه اکسیرانی ترکیبات اپوکسی دار شده و کربنات حلقوی تشکیل دهد یا این که با سایر ترکیبات از جمله توسیل آزیریدین واکنش دهد و ترکیبات پورتانی حلقوی ایجاد کند. این واکنش به طور کلی با بهره گرفتن از کاتالیزورهایی مانند نمک چهارتایی آمونیوم و نمک های فلزات قلیایی به شکل کمی و در فشار محیط قابل اجرا است طرح (1-16). [13]

طرح (1-16): واکنش دی اکسید کربن با N- توسیل آزیریدین در حضور لیتیم برمید

1-5- ساختار کتوآزیریدین ها

طرح (1-17): ساختاری از کتوآزیریدین

کالیکس [4] پیرول (13) از واکنش پیرول با استن در حضور اتانول و پاراتولوئن سولفوریک اسید سنتز شد. ماده حاصل از طریق معرف ویلزمایر و با انجام جانشین الکترون دو متی فرمیل دار شده و با کتوآزیریدین در شرایط بدون حلال و در حضور استات آمونیوم واکنش داده شد. بدین ترتیب ترکیب فتوکرومیک مورد نظر سنتز شده و خواص فتوکرومیکی آن مورد بررسی قرار گرفت. نتایج نشان داد که ترکیب سنتز شده دارای رفتار فتوکرومیکی در دو حالت محلول و جامد است طرح (1-18) و (1-19) و نمودار (1-1) [13].

طرح (1-18): مسیر سنتزی ترکیب فتوکرومیک کالیکس پیرول

hv2or

hv1

طرح (1-19): فرایند فتوکرومیکی بی سیکلیک آزیریدین متصل شده به بخش کالیکس پیرول

در این پژوهش ترکیب فتوکرومیک جدید دارای بخش کالیکس [4] پیرول با موفقیت طراحی سنتز، جداسازی و خالص شد. رفتار کرومیکی با طیف فرابنفش جزئی بررسی شد که این ترکیب خاصیت فتوکرومیکی خوبی را در حالت جامد و محلول از خود نشان داد.

نمودار (1-1): طیف فرابنفش – مرئی ترکیب 4 در اتانول

رفتار فتوکرومیکی با طیف فرابنفش مرئی بررسی شد این نوع ترکیبات استخراج کننده های موثر برای کاتیون ها، عوامل پیوند دهنده با آنیون ها، کاتالیست های انتقال فاز و حسگرهای الکتروشیمیایی و نوری انتخابگر یون هستند. به همین جهت می توانند کاربردهای ارزشمند در زمینه حذف بیولوژیکی یون ها، مولکول های خنثی، دیالیز، حذف شیمیایی یون ها و مولکول های ناشناخته از منابع محیط زیستی حسگرهای آنیونی، کمپلکس های فلزی و غیره را داشته باشند.

1-6- واکنش های شیمیایی کتوآزیریدین ها

1-6-1- رویکرد جدیدیک سنتز جایگزینZ- aminothazol از کتوآزیریدین

در این واکنش 2- آزیریدین–بنزوئیل– 3 –فنیل ترانس با تیوسیانات آمونیوم در حضور کاتالیزور و متیل سیانید روی داده است که این واکنش برای سنتز (zaminothiazoles) جانشین کردن مطرح شده است طرح (1-20) [14].

طرح (1-20): رویکرد جدید یک سنتز جایگزین Z-aminothazol از کتوآزیریدین

1-6-2- توسعه حلقه کتوآزیریدین به 2-5 (Diaryloxazoles)

در این واکنش گسترش حلقه ی کتوآزیریدین در حضور دی سیکلو هگزیل کربودیمید (Dicyclohexyl Carbodimide) وید در استونیتریل برگشتی صورت می گیرد طرح (1-21) [15].

 تشکیل ترکیب سیس آریل کربوکسیلات آزیریدین با بازده بالا می شود طرح (1-11) و (1-12) [6].

طرح (1-11): سنتز سیس آریل آزیریدین کربوکسیلات

طرح (1-12): مکانیسم سنتز سیس آریل آزیریدین کربوکسیلات

-3-4- سنتز 3- آلکیل ,–N– P– توسیل – آزیریدین -2- کتون

در این واکنش – استر غیر اشباع (9) با NP- توسیل آزیریدین در مجاورت Cuotf و C₆H₆ و CH₃CN در دمای صفر درجه سانتی گراد به مدت یازده ساعت منجر به تولید ترکیب (10) شده است طرح (1-13) [9].

0C

طرح (1-13): سنتز آنتی 3- آلکیل–N–P– توسیل –آزیریدین -2- کتون

1-3-5- سنتز 3- آریل,N–P– توسیل – آزیریدین – 2- کتون

یک کتون با NP– توسیل آزیریدین در شرایط دمای صفر درجه ی سانتی گراد به مدت یازده ساعت در مجاورت Cuotf و C₆H₆ و CH₃CN منجر به تولید ترکیب(11) شده است طرح (1-14) [10].

0C

طرح (1-14): سنتز 3-آریل –N- P– توسیل –آزیریدین – 2- کربوکسیلات

1-3-6- سنتز آزیریدین از یک آلکن

طرح (1-15): سنتز یک آزیریدین از یک آلکن

1-4- کاربردهای آزیریدین ها

1-4-1- آزیریدین ها در دفع حشرات:

کاربرد برخی اشعه ها و مواد برای سترون کردن حشرات یا مبارزه اتوسید[5] می باشد. منظور از سترون کردن این است که حشرات را با اشعه ایکس عقیم می کنند و در موقع جفت گیری، لارو یا کرم بوجود نمی آید. آزیریدین این عمل را در طبیعت بدون استفاده از اشعه ایکس انجام می دهد. در سال 1963 این شیوه مبارزه باعث نابودی کامل مگس خربزه در یکی از جزایر اقیانوس کبیر شد[6].

تثبیت دی اکسید کربن روی یک ترکیب آلی فرایندی مهم برای استفاده موثر از منابع کربنی و رفع مشکلات زیست محیطی است. دی اکسید کربن می تواند به راحتی وارد حلقه اکسیرانی ترکیبات اپوکسی دار شده و کربنات حلقوی تشکیل دهد یا این که با سایر ترکیبات از جمله توسیل آزیریدین واکنش دهد و ترکیبات پورتانی حلقوی ایجاد کند. این واکنش به طور کلی با بهره گرفتن از کاتالیزورهایی مانند نمک چهارتایی آمونیوم و نمک های فلزات قلیایی به شکل کمی و در فشار محیط قابل اجرا است طرح (1-16). [13]

طرح (1-16): واکنش دی اکسید کربن با N- توسیل آزیریدین در حضور لیتیم برمید

1-5- ساختار کتوآزیریدین ها

طرح (1-17): ساختاری از کتوآزیریدین

کالیکس [4] پیرول (13) از واکنش پیرول با استن در حضور اتانول و پاراتولوئن سولفوریک اسید سنتز شد. ماده حاصل از طریق معرف ویلزمایر و با انجام جانشین الکترون دو متی فرمیل دار شده و با کتوآزیریدین در شرایط بدون حلال و در حضور استات آمونیوم واکنش داده شد. بدین ترتیب ترکیب فتوکرومیک مورد نظر سنتز شده و خواص فتوکرومیکی آن مورد بررسی قرار گرفت. نتایج نشان داد که ترکیب سنتز شده دارای رفتار فتوکرومیکی در دو حالت محلول و جامد است طرح (1-18) و (1-19) و نمودار (1-1) [13].

طرح (1-18): مسیر سنتزی ترکیب فتوکرومیک کالیکس پیرول

hv2or

hv1

طرح (1-19): فرایند فتوکرومیکی بی سیکلیک آزیریدین متصل شده به بخش کالیکس پیرول

در این پژوهش ترکیب فتوکرومیک جدید دارای بخش کالیکس [4] پیرول با موفقیت طراحی سنتز، جداسازی و خالص شد. رفتار کرومیکی با طیف فرابنفش جزئی بررسی شد که این ترکیب خاصیت فتوکرومیکی خوبی را در حالت جامد و محلول از خود نشان داد.

نمودار (1-1): طیف فرابنفش – مرئی ترکیب 4 در اتانول

رفتار فتوکرومیکی با طیف فرابنفش مرئی بررسی شد این نوع ترکیبات استخراج کننده های موثر برای کاتیون ها، عوامل پیوند دهنده با آنیون ها، کاتالیست های انتقال فاز و حسگرهای الکتروشیمیایی و نوری انتخابگر یون هستند. به همین جهت می توانند کاربردهای ارزشمند در زمینه حذف بیولوژیکی یون ها، مولکول های خنثی، دیالیز، حذف شیمیایی یون ها و مولکول های ناشناخته از منابع محیط زیستی حسگرهای آنیونی، کمپلکس های فلزی و غیره را داشته باشند.

1-6- واکنش های شیمیایی کتوآزیریدین ها

1-6-1- رویکرد جدیدیک سنتز جایگزینZ- aminothazol از کتوآزیریدین

در این واکنش 2- آزیریدین–بنزوئیل– 3 –فنیل ترانس با تیوسیانات آمونیوم در حضور کاتالیزور و متیل سیانید روی داده است که این واکنش برای سنتز (zaminothiazoles) جانشین کردن مطرح شده است طرح (1-20) [14].

طرح (1-20): رویکرد جدید یک سنتز جایگزین Z-aminothazol از کتوآزیریدین

1-6-2- توسعه حلقه کتوآزیریدین به 2-5 (Diaryloxazoles)

در این واکنش گسترش حلقه ی کتوآزیریدین در حضور دی سیکلو هگزیل کربودیمید (Dicyclohexyl Carbodimide) وید در استونیتریل برگشتی صورت می گیرد طرح (1-21) [15].